TL1A，亦稱為血管內(nèi)皮生長抑制因子（VEGI）和腫瘤壞死因子超家族成員15（TNFSF15），是人類第9號染色體的TNFSF15基因編碼的蛋白質(zhì)。TNFSF15處在染色體9q32位置上，包含114784652bp-114806039bp堿基對，4個外顯子區(qū)域。

氨基酸序列

 

 

 

 

作為一種II型跨膜蛋白，TL1A與TNF家族的其他成員類似，形成由β夾心組成的穩(wěn)定非共價同源三聚體結(jié)構(gòu)。TL1A最初以膜結(jié)合形式（mTL1A）存在，隨后在金屬蛋白酶切割作用下，以可溶性蛋白（sTL1A）釋放行使功能。

 

 

 

 

 

 

 

TL1A由臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)、單核細胞(Monocytes)、巨噬細胞(Macrophages)、樹突狀細胞(Dendritic cells)、T 細胞(T lymphocyte）、軟骨細胞（Chondrocyte）和滑膜成纖維細胞（Synovial fibroblast ）產(chǎn)生，并可在TNF-α、IL-1和PMA等促炎細胞因子的刺激下進行上調(diào)。其中巨噬細胞中過表達TL1A能促進TNF-α和IL-1β的分泌，免疫復合物刺激單核細胞增加對 TL-1A 的分泌，以增強T細胞的免疫反應。TL1A激活并促進DC的遷移，加劇炎癥反應。研究表明，TL1A能夠促進腫瘤細胞的凋亡，抑制血管內(nèi)皮細胞生長、刺激淋巴內(nèi)皮生長、T細胞活化及促進樹突狀細胞成熟，在維持血管、淋巴管穩(wěn)態(tài)和控制炎性反應等方面發(fā)揮重要的作用。此外，TL1A還可通過抑制血管生成進而抑制腫瘤生長。

TL1A可通過Th1和Th17等細胞增加其受體DR3的表達，以促進炎癥。此外，TL1A還可直接激活成纖維細胞，調(diào)節(jié)纖維化通路?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示TL1A可能成為治療腸道炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)，目前被開發(fā)用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、炎癥性腸炎等。

據(jù)不完全統(tǒng)計，目前TL1A有關(guān)在研的藥物有6種。其中 3 款 TL1A 單抗進入臨床 II 期，除 Prometheus Bio公司PRA023 外，另有Vant制藥TEV-48574、輝瑞PF 6480605(RVT-3101)。其中Prometheus Biosciences透露其針對 TL1A 的藥物在兩項針對潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病患者的臨床研究中取得了積極結(jié)果，他們計劃在2023年將其藥物推向關(guān)鍵臨床試驗階段。而輝瑞RVT-3101是一種靶向TL1A的全人源單克隆抗體，通過靶向TL1A抑制炎癥和纖維化途徑，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)顯示其極具成藥潛力。由Amgen公司開發(fā)的AMG 966是一種雙特異性異種免疫球蛋白分子，可結(jié)合腫瘤壞死因子α(TNFα)和TNF配體1A(TL1A)。2017年P(guān)elican Therapeutics與KBI Biopharma合作開發(fā)PTX-15融合蛋白，通過模擬抗原特異性T細胞的產(chǎn)生進行免疫治療。GBR 310是一種重組DNA衍生的人源化lgG1 kappa單克隆抗體,GBR 310的擬議適應癥是用于治療過敏性哮喘(AA)和慢性特發(fā)性蕁麻疹(CIU),2018年7月25日Glenmark Pharmaceuticals披露相關(guān)I期臨床數(shù)據(jù)表明GBR 310擬議生物仿制藥與參考產(chǎn)品奧馬珠單抗在藥代動力學、藥效學、安全性和免疫原性方面具有相似性。上述TL1A相關(guān)新藥臨床研究都囊括了其他治療方法未能充分緩解病情，對于患有潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、炎癥性腸炎患者，TL1A靶向藥物有望成為他們的生命之光。

 

TL1A靶點開發(fā)藥物因其獨特的作用機制在炎癥性反應和纖維化通路方面都發(fā)揮重要作用。多家公司的前期臨床數(shù)據(jù)讓TL1A作為在潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等疾病的新靶點市場前景被行業(yè)看好。我們也希望針對TL1A靶點藥物能與其開發(fā)者之一Prometheus公司的名字一樣，為人類引來攻克頑疾的生命火種。

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